AMPK e mTOR

AMPK e mTOR

Alguma vez te perguntaste o que são, como funcionam e para que servem AMPK e mTOR? Hoje vamos explicar-te tudo isto e dar-te resposta a estas dúvidas.

O que é AMPK e mTOR

AMPK e mTOR são dois reguladores biomoleculares do metabolismo, com a finalidade de alcançar um equilíbrio energético em função do momento en que nos encontramos:

  • AMPK predomina sobre mTOR no quiilómetro 30 de uma maratona
  • mTOR predomina sobre AMPK depois de uma refeição pós-treino rica em nutrientes.

Ambos os conceitos foram altamente discutidos pelos meios de comunicação, tentando reduzir ao mínimo um campo tão complexo como é a transcriptómica.

Treino

Atualmente, praticamente qualquer coisa que um usuário comum conhece sobre estes dois alvos moleculares está errada, por ter uma visão parcial.

Antes de mais, queria dizer que neste artigo vai ser abordado um conceito básico e superficial destes conceitos, com uma nomenclatura acessível.

Temos de ter em linha de conta que estamos a falar de um campo de estudo extremamente complexo e que necessita de uma elevada compreensão de vários campos, tais como a metabolómica ou da proteómica.

Vamos a isto!

O que é a AMPK

>A AMPK é uma proteína quinase com domínio de serina/treonina, que age como um regulador, um sensor chave na regulação da energia celular, e a sua ativação promove o catabolismo e inibe o anabolismo, incrementando a produção de energia a partir de substratos, inibindo o consumo de energia em reações de redução.

A AMPK, significa proteína quinase ativada por AMP.

A AMP é um subproduto da degradação de ATP, a nossa moeda energética.

Portanto, quando as concentrações de AMP intracelular aumentam, quer dizer que a ratio ATP:AMP diminui, e é um sinal de deprivação energética que ativa AMPK ao unir-se aos recetores da sua sub-unidade gama, afins ao AMP.

Adenosina

Figura I. Estrutura da adenosina fosfato (mono-, di-, e tri-).

A AMPK é composta por 3 sub-unidades (alfa, beta e gama), cada uma delas afins a um sinalizador diferente; e, ao mesmo tempo, cada uma das sub-unidades é composta por subtipos de sub-unidades, tendo alfa 1, 2; beta 1, 2; gama 1, 2, 3…

A AMPK também é um conceito que se utiliza de forma generalizada, mas de forma errada, uma vez que a AMPK é uma família de 13 quinases que podemos encontrar no genoma humano, e devemos especificar a qual das isoformas fazemos referência para evitar confusões.

Mesmo assim, neste artigo trataremos a AMPK como conceito genérico para não gerar confusões.

Mas é importante compreender que a AMPK não é algo simples e estático, mas um compêndio de proteínas, com unidades e sub-unidades que cumprem funções específicas e se distribuem de forma heterogénea nos tecidos do organismo.

O que é o mTOR

O mTOR, e uma proteína quinase com um domínio de serina/treonina, que forma complexos funcionais com outras proteínas, daí a designação como mTORCx e que, por seu turno, expressa-se em dois sub-complexos:

  1. mTORC1
  2. mTORC2

Cada um possui sub-unidades específicas: mTOR, Raptor, mLST8, PRAS40; e mTOR, Rictor, mSin1, Protor, mLST8; respetivamente.

Estas unidades influem na atividade de cada complexo mTOR de uma forma diferente, respondem em face de diferentes estímulos químicos, e é importante conhecer o papel de cada sub-unidade para saber exatamente daquilo que estamos a falar quando fazemos referência a “mTOR”.

Energia

Mas, este é um aspeto que não vou aprofundar, pois vamos falar do mTOR referindo-nos a mTORC1, e vou falar sempre do complexo como conceito global, a menos que me refira especificamente a alguma das proteínas que o compõem.

O mTOR atua como um regulador de processos anabólicos ao nível celular: molda o crescimento celular, acelera o ciclo celular, promove a sobrevivência celular e inibe a autofagia.

Qual é a relação entre AMPK e o mTOR

Não temos que ser um génio para perceber que estamos a falar de dois conceitos opostos ,não é verdade?

  • A AMPK é um sensor de baixo estatuto energético, que promove o catabolismo para a obtenção de energia;
  • O mTOR é um complexo proteico que atua como um promotor do consumo energético para a biossíntese de macromoléculas.

Redox

Figura II. Reações REDOX.

A coisa não é tão simples, mas, de facto, o esquema funciona assim, a AMPK “quebra” para nos dar energia e o mTOR gasta energia para “construir”.

É importante que exista um equilíbrio entre ambas as proteínas, uma vez que existe uma relação negativa generalizada entre elas (há algum caso que não é assim, mas ultrapassa a explicação deste artigo).

Pelo que atuam como se fosse uma corrida de estafeta

Estafeta

Figura III. Passagem de testemunho numa corrida de estafeta.

Primeiro, corre um, e dá o testemunho ao outro para que continue a corrida, e assim vão-se alternando para que tudo funcione corretamente no organismo.

A sobre-expressão de um dos dois complexos conduz a uma desregulação que produz alterações no estado de saúde das pessoas.

Perder o equilíbrio entre ambos os sensores não é fácil, mas quando acontece aparecem:

  • Cancros e doenças neuro-degenerativas pelo crescimento celular descontrolado e pela excitotoxicidade;
  • Doenças metabólicas, como a diabetes tipo II ou a obesidade;
  • Doenças inflamatórias, como a artrite reumatóide e doenças auto-imunitárias.

Desregulação

Figura IV. Mecanismo através do qual a desregulação do equilíbrio AMPK/mTOR conduz ao aparecimento, desenvolvimento e resistência de tumores.

Bom, aqui estamos, empenhados em:

  • “…Quantas horas tenho que fazer jejum para bloquear o mTOR completamente…”; ou
  • “…A cada quantas horas tenho que comer para que o AMPK não me bloqueie o mTOR e me impeça de crescer?…”

As coisas não são assim tão fáceis!

Como funciona a AMPK

A AMPK, como já referimos, é composta por 3 sub-unidades:

  • alfa: ativa-se pela ativação prévia de quinases que “vão antes”.

Imagina uma cascata, a sinalização intracelular funciona assim: ativam-se umas proteínas ou fatores de transcrição que ativam uns e bloqueiam outros…

E assim vão aparecendo efeitos fisiológicos.

Sinalização

Figura V. Exemplo de cascata de sinalização iniciada, depois do consumo de kurozu, resveratrol e restrição calórica, mediada por SIRT1 e AMPK, com os efeitos fisiológicos finais.

  • beta: É um importante sensor para as concentrações de glucose (e glucogénio)
  • gama: É um importante sensor energético, sensível à ratio ADP:AMP.

Ativação da AMPK

A ativação da AMPK através de diferentes mecanismos, entre outros fatores:

  • Incrementa o transporte dos ácidos gordos para a mitocôndria, favorecendo a oxidação de gorduras;
  • Aumenta o transporte da GLUT4 para a membrana celular, favorecendo a entrada de glucose para a célula num quadro hipoglucémico;
  • Regula a ativação de PGC-1α, promovendo a biogénese mitocondrial e inibe um moldador da gluconeogénese hepática, impedindo a redução de glucose a glucogénio.

Ativação AMPK

Figura VI. Ativação e funções da AMPK.

A AMPK é uma quinase de “emergência” – se a energia diminuir é detetada por ela, e entra em “modo surviving” para a poder obter a qualquer custo.

Degrada estruturas danificadas das células para obter energia delas; estruturas que devem ser recicladas para que estejamos bem a nível orgânico, a famosa autofagia da qual vamos falar em seguida.

Com a AMPK em mente, não constróis, mas sim destróis e arrasas.

Como funciona o mTORC1

O mTOR faz parte de 2 complexos funcionais:

mTORC1 e MTORC2. O mTORC1 é o mais relevante para nós, uma vez que é aquele que é sensível às nossas alterações de comportamento: tais como a dieta ou o descanso.

O mTORC2 responde ante a insulina e os fatores de crescimento que, se é certo que podem ser moldados por nós mesmos, não é assim tão fácil.

O mTORC2 atua como um promotor da fosforilação do mTORC1.

Quando se ativa o mTORC1?

Em face das concentrações de glucose na célula de aminoácidos, e em geral de energia;

Além disso, em face da deteção de promotores do crescimento celular (aqui também entram os fatores de crescimento).

O mTOR entende que há energia, há reservas, podemos construir e gastar recursos sem medo, porque temos a mais, ele deteta-o.

Ativação mTOR

Figura VII. Ativação e funções de ambos os complexos mTOR.

Leucina e mTOR

Um dos temas mais tratados, é a ativação de mTORC1 pela leucina, que se bem que seja verdade, é novamente uma visão parcial de um tema complexo.

Os aminoácidos em geral, a sua concentração, em especial a presença de leucina e arginina na célula moldam a sub-unidade RAPTOR de mTORC1.

Conseguem fazê-lo graças à ativação de uma sub-família de GTPasas chamadas Rag, a qual inter-atua de forma unidirecional com RAPTOR.

Disponibilidade de energia

Figura VIII. Efeitos de duas condições de disponibilidade de energia sobre a (des)ativação de mTOR.

Esta interação leva à ativação ou à desativação de mTOR e, portanto, à resposta que receberá o organismo. Qual será a ordem: construir ou destruir?

Por isso é importante (entre muitas outras coisas) consumir proteínas para ganhar massa muscular; e calorias!.

Necessitamos um superavit energético para ativar um dos principais (que não o único) mecanismo de crescimento celular: mTORC1.

mTORC1 também é um importante modulador da biogénese ribossomal, isto é, da proliferação dos orgânulos onde se constroem as proteínas que depois vão formar parte do nosso tecido muscular.

Síntese ribossomal

Figura IX. Síntese ribossomal de proteínas com mRNA e tRNA.

Qual é a interação entre AMPK e mTOR

A relação que existe entre AMPK e mTOR é complexa, e, ainda que em grandes traços se resuma a: “antagonismo”, os mecanismos deixam a porta aberta a possíveis interações positivas entre ambos os fatores.

A traços largos, a relação entre ambas as proteínas é a seguinte:

Relação biomolecular

Figura X. Relação biomolecular entre AMPK e mTOR.

Uma visão simplificada, mas bastante precisa do esqueleto central da pathway.

mTORC1 ativa-se em face do aumento da concentração de aminoácidos intracelulares (via Rag/RAPTOR), ante o aumento geral da disponibilidade energética e em face da presença de fatores de crescimento via mTORC2.

A ativação de mTORC1 inibe 4EBP1, um membro da família 4EBP, que por sua vez inibe oF4E, um iniciador da traslação de proteínas.

Também ativa a quinase S6, uma proteína diretamente vinculada à síntese de proteínas e ao crescimento celular.

Efeitos mTOR

Figura XI. Efeitos de mTORC1 e ativação downstream sobre a síntese proteica muscular.

mTORC1 está diretamente inibido através do bloqueio da fosforilação de RAPTOR por AMPK, pelo que AMPK possui um mecanismo direto de inibição de mTORC1.

Rheb é o promotor mais direto da ativação de mTORC1, que também é bloqueado diretamente por um mecanismo independente de AMPK, mas dependente da baixa disponibilidade energética na célula: PRAK.

AMPK também ativa TSC, dois complexos funcionais que bloqueiam Rheb, pelo que AMPK também possui mecanismos indiretos de bloqueio de mTORC1, TSC inibe-se pela ativação da via da insulina dependente de PI3K-Akt que regula também mTORC2, pelo que este sub-complexo possui a capacidade de enfrentar a ação de AMPK sobre a inibição de mTORC1.

Cascata de ativação

Figura XII. Cascata de ativação IRS-PI3K-AKT sobre a ativação de mTORC1.

Qual é a relação com a autofagia?

De igual forma, ambas regulam a autofagia:

Um processo degradativo onde os componentes das células estrutural ou funcionalmente danificados são “marcados” para a sua degradação (reciclagem).

AMPK promove a autofagia através da ativação do complexo ULK1, enquanto que mTOR a inibe fosforilando em outro domínio o mesmo complexo:

Fosforilação

Figura XIII. Ativação e desativação de ULK1 por fosforilação mediada por mTORC1 e AMPK.

Ambos os mecanismos regulam o processo de autofagia, que por sua vez regula processos como o envelhecimento, a aparição de determinados tipos de cancro, alterações neuroendócrinas…

Conclusões

Enquanto estejam equilibrados fisiologicamente não há nenhum problema com o que se preocupar.

Nem nada que jejuar, nem nada que restringir…, não se preocupem com os mecanismos moleculares que subjazem determinados efeitos fisiológicos, e concentrem-se em manter um estilo de vida o mais saudável possível, de acordo com os vossos objetivos.

Autofagia

Figura XIV. Efeitos da autofagia no organismo.

Fontes Bibliográficas

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Sobre Alfredo Valdés
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Especialista e treino de fisiopatologia metabólica e nos efeitos biomoleculares da alimentação e o exercício físico, com os seus artigos, vai levar-te no complexo mundo da nutrição desportiva e clínica, de forma simples e desde uma perspectiva crítica.
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